【独家重磅】精准医疗×NGS×基因组学：126篇文献全面解析，助力科研工作

2016-10-14 海普洛斯HaploX 海普洛斯HaploX

▲小合照：本次分享的126篇paper

精准医疗，二代测序，基因组学……这些名词越来越为人熟知。随着技术的发展和经验的积累，生物学与医学之间紧密的联系越来越明晰地展现在人们眼前。如果通过精准分类使更多患者避免无效医疗？如何将实验室中的技术应用于临床？如何通过改良检测技术和分析方法使二代测序更好地为精准医疗服务？本次分享126篇文献，希望能为您带来灵感。

本次分享的文献主要分为“精准医疗”和“二代测序×基因组学”两部分，总体上偏重于介绍技术的应用和技术本身的发展，与先前分享过的资料相比，本次涉及临床的部分相对少一些。两类文献中，第一类更偏重于临床分型和治疗方法，第二类更偏重于基础研究和分析方法。由于知识水平所限，加之临床医学与基础研究之间的关系可谓密不可分，文献分类可能存在不准确的地方，欢迎您指正。

这次，我们也特地制作了excel检索表，方便您快速查找需要的资料：

接下来就一起来看看，这次分享的文献包含哪些内容吧！

精准医疗

远不止肿瘤

一提到精准医疗，我们最先联想到的往往是癌症的靶向治疗，然而事实上精准医疗的范围远不止于此。除了肿瘤的精准医疗，其他疾病也需要应用“精准”的思路来“医疗”。像是囊肿性纤维化、QT间期延长综合症这样的孟德尔遗传病，都可以通过基因分型得到更精准、更有效的医治。

1肿瘤的精准医疗

▲基因组学方法应用于肿瘤的精准治疗举例。肿瘤产物——比如新抗原什么的，由MHC呈递给TCR结合。抗原呈递细胞和共刺激剂——比如CD28什么的，导致T细胞活化和增殖。免疫检查点受体——比如CTLA4和PD-1什么的，介导自身抑制。那么基因组学方法可以干什么呢？DNA测序可以用来找驱动突变啦，预测新抗原啦，做HLA分型啦。RNA测序可以用来看checkpoint受体及其配体的表达状况啦，看有没有基因融合啥的啦。总之基因组学方法是很有用的呐！ (*≧▽≦)

肿瘤一向是精准治疗的重中之重，也是实践最多的领域。这一部分包含了13篇文献，列举了一些近年来基因组学方法辅助精准医疗的重要案例，比如Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma (D Schadendorf,‎2015,JCO, ‎被引用315次)和Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors (NI Lindeman, 2013, JTO, ‎被引用742次)。如果在做相关研究的话，这些经典案例是必读的呢！

2药物基因组学辅助精准用药

其实，药物基因组学可能是个体化治疗最先应用的领域呢！最有名的例子可能是warfarin：

抗凝血制剂warfarin已在心血管及脑血管领域被广泛地使用。但是由于warfarin的吸收及代谢在不同患者之间存在极大的差异，且治疗区间非常狭窄(建议之INR通常为2~3倍)，因此处方时极具难度。尤其在初期使用时，为了达到安全的有效浓度，病患需要时常往返医院以监测凝血时间及调整剂量。

相关研究证实，基因型的变异会影响药物的吸收、代谢及疗效。因此抗凝血制剂warfarin的使用，除了正确的患者教育及密集的血液监测之外，相关的基因研究成果也可以协助在药物起始及维持剂量的临床决策。 Warfarin代谢相关的CYP2C9及VKORC1两种酶的基因多态性，已被FDA认可会影响warfarin的初始剂量，并于2007年八月加注于药品说明书中。

除了warfarin之外，受基因多态性影响药效的药物还有氯吡格雷、可待因、辛伐他丁等等。与您分享15篇文献，下次再谈到“精准医疗”时，请不要忘记药物基因组学也是它的一个组成喔！

3将“精准”带给“医疗”的更多尝试

我们常常说这样一句话：“有了精准，医疗在哪里？”这些案例就是将“精准”的技术应用于“医疗”的典范。研究者们尝试通过数据收集及分析助力临床决策，大胆创新，为我们开创了新的应用前景。例如，Saunders等人开创了一种新的方法，将WGS(Whole-Genome Sequencing, 全基因组测序)应用于NICU(Neonatal Intensive Care Units, 新生儿重症监护病房)中，使诊断遗传疾病所需时间从4~6周缩短到50小时。

这一部分包含临床遗传学、转化医学、综述及其他，共计34篇文献，希望能为您带来灵感！

NGS×基因组学

临床医学背后的基础研究

有赖于高通量测序技术的飞速发展，由基因探索生命奥秘的成本越来越低，医学与生物学之间的关系亦越来越明晰。量变引起质变，当基础研究累积到一定程度，当技术发展到一定高度时，势必会对临床医学产生巨大的推动作用。二代测序是非常有前景的一门技术，目前亦已经有较多的应用。如何使NGS自身得到更好的发展，是除了将其应用于临床之外的另一个重要问题。

▲由短读长测序带来的一系列问题，最终后果是降低了临床基因组学的精确性。机遇与挑战并存，我们要做的事情还很多哇~✧٩(ˊωˋ*)و✧

1飞速发展的生物信息学

NGS大抵上分为两个部分，一是实验，二就是信息分析了。生物信息学作为生物学、计算机科学、统计学等学科交叉形成的新兴学科，近些年来发展迅速，愈发凸显出其重要作用和巨大潜力。在实际过程中，我们会遇到各种各样的问题。如何解决重复序列和复合变体带来的问题？如何更准确地完成“拼接组装”？使用不同的panel进行测序，信息分析方法是否需要随之改变？35篇文献，为您展现生物信息学领域的智慧火花。

2Genomics&Genetics：从已知到未知

距离人类基因组计划完成已经过去了13年，而我们仍然不敢说人类已经弄明白了基因的全部奥秘。越是发现更多，越是发现我们对于生命仍所知甚少。Ezkurdia等人从多个证据链中推测，人类可能只有19,000个编码蛋白的基因；Rosenfeld, J. A., Malhotra, A. K. & Lencz, T.利用全基因组测序和外显子测序发现了新的多核苷酸多态性；Bryc, K., Durand, E. Y., Macpherson, J. M., Reich, D. & Mountain, J. L.分析了美国人中非裔、拉丁裔和欧洲裔的遗传祖先……基因组学和遗传学中蕴含着巨大的宝藏，等着我们去挖掘。14篇文献，为您带来灵感的碰撞。

3新技术，新思路

同样的思路可以做不同的技术，同样的技术也可以用不同的思路去做。解决同一个问题，可以有多少种不同的方法？同一个技术，又可以有多少种应用方向？Huddleston, J.等人使用长读取测序技术重建基因组的复杂区域；Dilthey, A., Cox, C., Iqbal, Z., Nelson, M. R. & McVean, G.等人使用群体参考图改进的MHC中的基因组推断；Chaisson, M. J. P.等人使用单分子测序解决人类基因组的复杂性……15篇文献，带您开启创新之旅！

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